| | Datum | Spielpaarung | | | 2 |  | Sa, 21.08.2021 | VfL Bochum - 1. FSV Mainz 05 |
2:0 (1:0) |
| 4 |  | Sa, 11.09.2021 | TSG 1899 Hoffenheim - 1. FSV Mainz 05 |
0:2 (0:1) |
| 6 |  | Sa, 25.09.2021 | Bayer 04 Leverkusen - 1. FSV Mainz 05 |
1:0 (0:0) |
| 8 |  | Sa, 16.10.2021 | Borussia Dortmund - 1. FSV Mainz 05 |
3:1 (1:0) |
| 10 |  | Sa, 30.10.2021 | Arminia Bielefeld - 1. FSV Mainz 05 |
1:2 (1:1) |
| 13 |  | Fr, 26.11.2021 | VfB Stuttgart - 1. FSV Mainz 05 |
2:1 (1:1) |
| 15 |  | Sa, 11.12.2021 | FC Bayern München - 1. FSV Mainz 05 |
2:1 (0:1) |
| 17 |  | Sa, 18.12.2021 | Eintracht Frankfurt - 1. FSV Mainz 05 |
1:0 (1:0) |
| 18 |  | Sa, 08.01.2022 | RB Leipzig - 1. FSV Mainz 05 |
4:1 (1:0) |
| 20 |  | Sa, 22.01.2022 | SpVgg Greuther Fürth - 1. FSV Mainz 05 |
2:1 (1:0) |
| 22 |  | Sa, 12.02.2022 | SC Freiburg - 1. FSV Mainz 05 |
1:1 (0:1) |
| 24 |  | Sa, 26.02.2022 | 1. FC Union Berlin - 1. FSV Mainz 05 |
3:1 (1:0) |
| 28 |  | So, 03.04.2022 | Borussia Mönchengladbach - 1. FSV Mainz 05 |
1:1 (1:0) |
| 26 |  | Mi, 06.04.2022 | FC Augsburg - 1. FSV Mainz 05 |
2:1 (1:0) |
| 29 |  | Sa, 09.04.2022 | 1. FC Köln - 1. FSV Mainz 05 |
3:2 (0:1) |
| 31 |  | Fr, 22.04.2022 | VfL Wolfsburg - 1. FSV Mainz 05 |
5:0 (5:0) |
| 33 |  | Sa, 07.05.2022 | Hertha BSC - 1. FSV Mainz 05 |
1:2 (1:1) |